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全球瞩目的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日落下帷幕；作为全球肿瘤领域的顶级盛会之一，本次会议展示多达5000余篇数据，汇集最先进的研究、突破性的治疗方法和富有远见的见解，吸引了诸多国内外知名药企、院校参与。
B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK） 细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。
研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境（TME）中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达，其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。
据不完全统计，目前在研的靶向B7-H3的在研药物约百余种，药物类型涵盖单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等，尚未有相关疗法获批，将目前处于临床以上研究阶段的药物统计如下：
本次AACR中，一些企业特别是国内企业在内，披露了在研B7-H3药物的最新研究进展，具体数据统计如下：
一
天境/MacroGenics：依布妥组单抗
依布妥组单抗（Enoblituzumab，TJ271）是一款靶向B7-H3、具有FC优化功能的差异化单克隆抗体，具有治疗多种晚期癌症的潜力。临床前研究中显示，依布妥组单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和增强T细胞免疫反应的双重机制，达到抗肿瘤作用；此外，与PD-1单抗联用具有治疗多种肿瘤的潜力。目前，天境生物正在中国开展依布妥组单抗与帕博利珠单抗联合治疗实体瘤（包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌以及其它瘤种）的2期临床试验。
根据天境生物与MacroGenics达成的协议，天境生物拥有依布妥组单抗在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家开发及商业化的权利。
根据AACR披露，公司正在开展一项研究者发起的多中心、随机的2期研究，患者将在治疗组接受15mg/kg IV剂量的enoblituzumab，每两周一次，共6次(12周)，随后进行前列腺切除术，或在标准治疗(SOC)计划在4-8周内直接进行前列腺切除术；219名患者将随机(2:1)接受治疗和SOC治疗，收集治疗前、治疗中和治疗后的反应和耐药生物标志物。主要终点是无复发生存期（RFS），定义为任何转移事件、局部盆腔内脏或淋巴结复发、可检测到的前列腺特异性抗原（PSA）或开始后续局部或全身治疗（包括挽救或辅助治疗），或因任何原因死亡，以先发生者为准；次要终点包括其他临床和免疫学相关性指标。具体研究数据尚未披露。
二
翰森/GSK：HS-20093
HS-20093是翰森制药开发的一种靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成。目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。2023年12月，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）就HS-20093达成独家许可协议，授予GSK开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。
据不完全统计，本次ASCO大会上，翰森制药展示了HS-20093在小细胞肺癌和骨肉瘤方面的治疗潜力。
1、首先，公司披露了治疗复发/难治性骨肉瘤患者的2期试验ARTEMIS-002的研究数据，在2023年6月至12月期间，共有34名复发/难治性骨肉瘤患者入组，接受HS-20093剂量为8.0mg/kg（N=15）或12.0mg/kg（N=19）的治疗。在基线时，大多数患者的评估结果为临床IV期疾病和肺转移。其中，22名患者（64.7%）曾接受过≥3种既往治疗。26名患者（76.5%）接受了4种标准化疗，包括铂类、蒽环类、异环磷酰胺和甲氨蝶呤。
截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治疗的患者（共10例）ORR为20.0%；12.0mg/kg组的患者中观察到2例确认的部分缓解，长的缓解持续时间为4.0个月。接受8 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为100%（10/10）。所有21名患者的中位无进展生存期尚未成熟。
在安全性上，33名患者发生治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的3/4级TEAE为：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血。没有TEAE导致的死亡事件。
2、其次，公司披露了治疗 SCLC 患者扩展剂量部分的有效性和安全性结果，患者之前必须接受过含铂标准治疗。数据收集截止 2023 年 11 月 30 日，既往治疗中位数为 2.0（范围：1-6）。基线后扫描中，96.2% (50/52) 的患者出现目标病灶肿瘤缩小；44.2% (23/52) 的患者获得深度缓解，定义为肿瘤缩小≥50%；总体生存期中位数尚未达到；无论 B7-H3表达如何，在患者在都会观察到反应。药代动力学 (PK) 显示暴露量大约与剂量成比例增加，半衰期为 3-7 天。总抗体和 ADC 的 PK 曲线相似，且有效负载暴露量相当低。
安全性与之前的报告一致；最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。
三
武田：MVC-280
MVC-280（TAK-280）是一款靶向CD3/B7-H3的双抗，其前药形式与 B7-H3 结合，但不与 CD3ε 结合；一旦进入富含蛋白酶的肿瘤微环境，TAK-280就会通过形成cd3ε结合活性二聚体进行蛋白酶介导的激活，从而刺激CD3 T细胞活化，并对共接合的B7-H3表达细胞产生细胞毒性抗肿瘤反应。临床前研究中，TAK-280能够与肿瘤靶抗原结合，诱导T细胞介导的肿瘤杀伤。
根据ASCO披露，公司正在开展一项首次人体、开放标签、剂量递增研究，研究对象为无法切除、局部晚期或转移性实体瘤的成年患者。要排除标准包括自身免疫性疾病史、首次服用 TAK-280 前≤8 周进行过大手术以及有临床意义的心脏或胃肠道疾病史。在第 1 阶段剂量递增期间，TAK-280 以静脉输注方式给药，每周一次，28 天为一个周期，剂量范围为预定的剂量水平。未出现剂量限制性或其他不可接受的毒性的患者可根据反应接受最多 14 个治疗周期；患者可一直接受治疗直至病情进展、出现不可接受的毒性。剂量递增阶段将确定两个推荐的扩展剂量，并在队列扩展阶段进行评估。主要终点是剂量递增过程中剂量限制性或其他毒性的发生率；次要终点包括 mCRPC 患者的药代动力学参数、RECIST v1.1 反应评估、总体反应率、反应持续时间、无进展生存期、总体生存期、疾病控制率和前列腺特异性抗原反应。试验计划招募 182 名患者（剂量递增组 42 名，队列扩展组 100-142 名）；截至2024 年1 月，已有 18 名患者接受了药物治疗。
四
默沙东/第一三共：ifinatamab deruxtecan
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd)是一款靶向B7-H3的ADC，采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。2023 年10 月，第一三共和默沙东联合宣布，双方就第一三共的三个ADC 候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议；根据协议条款，默沙东将向第一三共支付40 亿美元执行预付款，随后两年支付15 亿美元。两家将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法，第一三共将保留日本的独家权利（需要向MSD 支付专利使用费）并全权负责全球产品生产和供应。
根据本次大会披露，I-DXd正在复发性小细胞肺癌（SCLC）患者中开展一项全球性、多中心、随机、开放标签3 期IDeate-Lung02研究，双重主要疗效终点是盲法独立中央审查 (BICR) 根据 RECIST v1.1 得出的 ORR 和 OS，次要疗效终点是研究者的 ORR，BICR和研究者的无进展生存期、DoR、疾病控制率和缓解时间；安全性终点包括治疗中出现的不良事件 (TEAE)、死亡、严重 TEAE 和导致剂量调整或停药的 TEAE 的发生率。
五
明慧医药：MHB088C
MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3单克隆抗体与一种高效的DNA拓扑异构酶I抑制剂（比DXd强5~10倍）偶联而成；临床前研究显示，MHB088C具有强大的结合亲和力、优异的内化率、强大的肿瘤杀伤活性；在CDX模型中比DS-7300a类似物强3~10倍。毒理研究显示，与其他B7H3 ADCs相比，采用MHB088C没有观察到特别的毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）。
本次ASCO披露的1/2期研究招募了复发/转移性实体瘤患者，分为剂量递增（D-esc）和剂量扩展（D-exp）两个阶段；在D-esc阶段，MHB088C以0.8、1.6、3.0mg/kg Q2W；3.0、4.0 mg/kg Q3W的剂量静脉注射。结果显示：截至2023年12月31日，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解（PRs），ORR为41.7%；疾病控制率（DCR）为91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均达到PRs，即ORR为100.0%，其中1名达到完全缓解（CR），另1例患者的肿瘤体积减少近80%。2名SCLC患者的疗效是在1.6 mg/kg Q2W组中实现的。所有SCLC患者在第一次肿瘤评估中都出现缓解。
最常见的≥25%患者的TRAE为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和白细胞（WBC）计数降低；最常见的≥3级TRAEs（≥5%的患者）是中性粒细胞计数降低（33.3%）、淋巴细胞计数降低（30.0%）、WBC计数降低（26.7%）、血小板计数降低（23.3%）和贫血（15.0%）。没有报告ILD。
六
拓新天成：TX103
TX103是一款由拓新天成自主研发、拥有中国和国际专利授权、靶向B7-H3的CAR-T细胞治疗药物，已经在治疗复发恶性脑胶质瘤的早期临床试验研究中观察到较好的安全性和疗效信号。恶性胶质瘤恶性度高, 其中以GBM最为常⻅, 手术后极易复发，且复发后缺乏有效的治疗手段，生存率低，预后很差，存在极大的未满足医学需求。该药物于2023年6月获得了美国FDA孤儿药资格认定。
本次ASCO披露的是一项开放式、单臂、“3+3”剂量递增和多剂量研究，每两周分别给药一次，剂量水平为 1、2 和 3（分别为 20、60、1.5 亿个细胞），四个周期为一个疗程。主要终点是评估药物的安全性和最大耐受剂量；次要终点是评估肿瘤反应、免疫反应和药代动力学参数，结果显示：截至 2024 年 1 月，12 个月总生存 (OS) 率为 83.3%（95% CI：58.3%~100%），中位 OS 为 20.3 个月（95% CI：20.3~未达到）；剂量水平 2 的 3 名患者中分别有 2 名获得部分缓解和完全缓解。在安全性上，所有患者均纳入安全性分析，未发现剂量限制性毒性或 CAR-T 治疗相关死亡；所有患者均出现至少 1 次不良事件 (AE)， TRAE包括细胞因子释放综合征、颅内压 (ICP) 升高、头痛、癫痫、意识水平下降、呕吐和发热；大多数 TRAE 为 1-2 级，但观察到 3 例 3 级 TRAE：剂量水平 2 中 1 例 ICP 升高，剂量水平 3 中 1 例癫痫，1 例意识水平下降。
参考资料
1、ASCO官网、各公司官网
2、良医汇消化肿瘤资讯
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